近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究推动了一项针对难治性结直肠癌患者的临床试验，旨在改善患者对疗法的反应，同时研究者还提出了针对其它癌症形式的具有广泛意义的见解。文章中，研究人员进行了包括37名携带BRAF V600突变的患者（这种突变在大约10%的结直肠癌患者中被发现）的概念验证单臂2期临床试验，这一研究工作代表了针对这一患者群体的首个将免疫疗法和靶向性疗法结合的临床试验。
文章中，研究人员报道了对组合性疗法产生反应的患者机体的持久性反应，并揭示了靶向性疗法或能与免疫疗法结合从而在患者的治疗上产生更好的结局。如今，免疫疗法和靶向性疗法代表了过去十年里癌症治疗的两大突破，通过将这两种方法进行结合，研究人员观察到了对疗法能产生反应的患者明显增加了，而且其机体出现了前所未有的疗效持久性，18%的患者在试验中停留了一年甚至更长时间。研究者Nir Hacohen表示，本文研究结果表明，这两种疗法结合在一起使用时或许会产生巨大的潜能，这或许值得进一步进行临床调查和临床前试验，从而确定最佳的靶向性手段，进而增加患者机体抵御BRAF突变的结直肠癌的免疫反应性。
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BRAF突变在很多癌症中都存在，最常见于黑色素瘤中，BRAF是MAPK信号通路（是一个蛋白质链）的一个组分，当其被遗传突变所破坏时就会导致不受控制的细胞生长，治疗这类癌症的多种药物如今已经被开发用于靶向作用该通路的组分了。在黑色素瘤中，BRAF抑制剂一直以来都非常有效，大多数患者都表现出了对药物的强烈初始反应，但在BRAF发生突变的结直肠癌患者中，仅有不到5%的患者会对结直肠癌抑制剂表现出治疗反应，而对某些癌症非常有效的免疫疗法通常在治疗结直肠癌上效果并不理想（大约4%携带微卫星不稳定性异常特征的癌症除外）。
这项研究中，研究人员从临床前模型的观察中过得了进行临床试验的灵感，在这些模型中，研究人员观察到了迹象表明，抑制剂能靶向作用MAPK通路，包括BRAF，这或许就会增强免疫系统的反应，基于这些观察结果，研究人员就分析了是否结合靶向作用BRAF的疗法就能增强免疫疗法的疗效。为了结合两种疗法潜在的合作性，研究人员分析了在早期临床研究前和研究期间来自71名患者机体的样本，这些患者仅接受了BRAF靶向性疗法。利用单细胞RNA测序技术，研究人员寻找了因疗法所发生的分子改变，基于他们所观察到的，研究人员开启了一项临床试验，其中让携带名为BRAF V600E突变的患者接受BRAF抑制剂达拉菲尼（dabrafenib）、MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）和免疫治疗性药物spartalizumab。
免疫疗法与结直肠癌靶向性疗法组合或有望让患者产生更好的治疗效果。
图片来源：Nature Medicine(2023). DOI:10.1038/s41591-022-02181-8
目前该研究达到了主要终点，24.3%的患者确认了反应率，而在此前一项临床试验中，患者单独接受相同的靶向疗法的反应率仅为7%，此外，研究人员还在该试验的次要终点（持久性）上看到了非常有希望的研究结果。当在过去给携带BRAF突变的结直肠癌患者施用BRAF或MEK抑制剂时，即使那些有反应的患者，其临床效益也是短暂的，但联合疗法增加了其疗效的持久性，而且患者的中位无进展生存期为5个月，而单独使用BRAF或MEK抑制剂则为3.5个月，57%的患者都会保持治疗6个月以上，18%的患者保持治疗1年以上。
研究人员还在联合治疗前和联合治疗15天时收集患者的样本并进行单细胞RNA测序分析，对于临床效果较好的患者而言，研究人员观察到了肿瘤细胞内免疫程序的增加，而且还出现了更完全的MAPK抑制效应；这就表明，改善MAPK的抑制（或许通过重点关注通路中的其它疗法靶点）或许就会推动患者机体出现更大的免疫反应并能改善患者的整体治疗，目前研究人员正在进行其它临床试验来进一步探讨该问题。
研究者Corcoran说道，这项研究的意义远不止于结直肠癌；对于几乎每一种癌症类型而言，较大比例的肿瘤都会携带MAPK通路上的突变，本文研究结果表明，将靶向MAPK通路的其它疗法与免疫疗法相结合或许会在患者机体中产生一种改善其治疗结局的合作性增强性免疫反应。综上，本文研究结果揭示了MAPK抑制和免疫反应之间或许存在一种肿瘤细胞潜在的内在机制，因此后期还需要研究人员进一步研究评估对治疗结直肠癌的靶向性疗法和免疫疗法的组合进行优化。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Tian, J., Chen, J.H., Chao, S.X.et al.Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600Ecolorectal cancer: a phase 2 trial.Nat Med(2023). doi：10.1038/s41591-022-02181-8
